Conjunto de datos más amplio de mundo real sobre subtipos de cáncer de pulmón de células pequeñas revela diferentes expresiones de biomarcadores clínicamente relevantes
Este es el mayor análisis del mundo real de CPCP evaluado por secuenciación de transcriptoma completo
La expresión dominante de cuatro factores de transcripción que definen el linaje (ASCL1, NEUROD1, YAP1 o POU2F3) permite la clasificación del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en cuatro subtipos (CPCP-A/N/Y/P, respectivamente). Evidencias recientes sugieren que la expresión de YAP1 se asocia con un fenotipo de células T inflamadas, y el CPCP tiene una heterogeneidad intratumoral significativa mediada por la señalización de NOTCH a través de la activación de MYC. En este sentido, durante el Congreso Mundial ASCO 2021, se presentó un análisis de mundo real de muestras de pacientes con CPCP evaluando la expresión de biomarcadores clínicamente relevantes en estos tumores.
El perfil molecular integral de 437 CPCP neuroendocrinos (incluyendo 7,3% de carcinomas pulmonares neuroendocrinos de alto grado) se realizó mediante secuenciación de ADN de última generación (panel de 592 genes), secuenciación del ARN (transcriptoma completo) e inmunohistoquímica. Los tumores se estratificaron en cinco subgrupos (CPCP-A/N/Y/P y mixto) en función de la expresión relativa de los cuatro factores de transcripción. La expresión del ARN de genes clave y las firmas inmunitarias previamente validadas (células T inflamadas, células NK y firmas de la vía STING) se evaluaron en subgrupos.
Resultados:
La edad promedio de la cohorte del estudio era de 66 años y el 50,6% de los pacientes eran del sexo femenino. La mayoría (67,3%) de las muestras procedían de sitios metastásicos. La estratificación de tumores por expresión resultó en 35,7% de CPCP-A, 17,6% de CPCP-N, 21,1% de CPCP-Y, 6,4% de CPCP-P y 19,2% de muestras mixtas de CPCP. En comparación con especímenes de zonas metastásicas, la expresión de YAP1 fue significativamente mayor (p < 0.001) en los tumores primarios. Entre los 14 tumores obtenidos del sistema nervioso central, el CPCP-N (36%, N = 5) fue el subtipo más común.
La deficiencia de MMR o inestabilidad de microsatélites fue poco frecuente en general (0,5%, n = 2); la carga mutacional tumoral (TMB) fue similar entre los subtipos de CPCP. El CPCP-Y se asoció con una mayor expresión de células T inflamadas, células NK y las firmas de la vía STING (p < 0,0001 cada una). La expresión de los genes MYC y (NOTCH1/2/3/4) se correlacionó fuertemente con la expresión de YAP1.
El análisis de las conmutaciones reveló que las mutaciones de sensibilización de EGFR (L858R y deleción del exón 19) eran recurrentes (5,2%, n = 4) en tumores CPCP-N. La expresión de SNF11, SSTR2 e MYC varió significativamente entre los subtipos de CPCP (p < 0.001 cada uno), con la mayor expresión de SNF11 y SSTR2 en CPCP-N, mientras que la expresión de MYC fue mayor en CPCP-P.
Los investigadores concluyen que el análisis representa el mayor conjunto de datos de CPCP de mundo real evaluados mediante la secuenciación de transcriptoma completo. La expresión diferencial de genes inmunitarios y biomarcadores predictivos en subtipos de CPCP pueden informar vulnerabilidades terapéuticas para los enfoques de tratamiento racionales y personalizados en el CPCP.
