Belzutifan (MK-6482) es un inhibidor del HIF-2α (factor 2α inducible por hipoxia), que demostró actividad antitumoral y seguridad favorables como monoterapia, en un estudio de fase I de pacientes con carcinoma renal de células claras (CRcc) metastásico
Durante 2021 Genitourinary Cancers Symposium, se presentó un análisis preliminar del estudio de fase II (nct03634540), que investiga la combinación de belzutifan (MK-6482) y cabozantinib, en pacientes con carcinoma renal de células claras (CRcc) avanzado, previamente tratados (cohorte 2), incluyendo inmunoterapia e inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ). La cohorte 1, a su vez, incluye pacientes que fueron expuestos a la misma estrategia de intervención, pero que no habían sido tratados previamente.
En la cohorte 2, se reclutó a individuos con CRcc metastásico que no recibieron más de dos regímenes de tratamiento sistémico previos. Inicialmente, seis participantes, tanto de la cohorte 1 como de la 2, fueron tratados con belzutifan 120 mg y cabozantinie 60 mg, por vía oral, una vez al día, por 21 días. Un comité de revisión de seguridad realizó una evaluación inicial de la eficacia en pacientes que recibieron ≥ una dosis de tratamiento y que fueron seguidos durante ≥ 6 meses.
Las variables primarias incluyeron tasa de respuesta objetiva (TRO) según el análisis del investigador por RECISTv1.1. Las variables secundarias fueron supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia global (SG) y duración de la respuesta (DDR). La seguridad se evaluó en todos los participantes de la cohorte.
Resultados:
La seguridad y tolerabilidad de belzutifan 120 mg más cabozantinib 60 mg se observaron en los primeros seis pacientes. Solo uno mostró toxicidad limitante (síndrome mano-pie). Por lo tanto, este esquema se determinó como la dosis de fase II recomendada.
En total, se incluyeron 53 participantes en la población de análisis de seguridad. La edad promedio fue de 64 años; 73,6% eran de sexo masculino; 54,7% tenían ECOG 1; 28 (52,8%) recibieron terapias de 1ª línea y 24 (45,2%) terapias de de 2ª línea previas. El tiempo promedio, desde la inscripción hasta la fecha de corte, fue de 11,3 meses para aquellos con ≥ 6 meses de seguimiento (n = 41).
La TRO confirmada fue de 22,0% (9 respuestas parciales) y 90,2% tuvo alguna reducción del tumor. La tasa de control de la enfermedad (respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable) fue del 92.7%.
No se logró la mediana de DDR; todas las respuestas estaban en curso. La mediana de SLP fue de 16,8 meses. La tasa de SLP a los 6 meses fue del 78,3%. La tasa de SG a los 6 meses fue del 95.0%.
Mientras que el 98,1% de los pacientes experimentaron un evento adverso relacionado con el tratamiento (TRAE por sus siglas en inglés), el 92% fueron de grado 1 y 2. TRAEs más comunes (≥30%) fueron anemia (75,5%), fatiga (67,9%), síndrome mano-pie (52,8%), diarrea (45,3%), hipertensión (43,4%), náuseas (35,8%) y aumento de ALT o AST (32-34%). La incidencia de TRAEs de grado 3 superior al 5% fue hipertensión (22,4%), anemia (11,3%), fatiga (11,3%) y aumento de ALT (5,7%). Dos pacientes tuvieron hipoxia de grado 3 (3,8%). No hubo TRAEs de grado 4 o muertes. Las interrupciones debidas a TRAEs ocurrieron en seis pacientes (11,3%) para belzutifan y ocho (15,1%) para cabozantinib.
Los autores concluyen que, en este análisis preliminar, belzutifan, en combinación con cabozantinib, demostró actividad antitumoral prometedora en pacientes tratados previamente con CRcc metastásico. La seguridad fue consistente con los perfiles individuales de cada agente
Referencias:
Choueiri TK, et al. Phase 2 study of the oral hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α) inhibitor MK-6482 in combination with cabozantinib in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Resumen 272. 2021 Genitourinary Cancers Symposium. DOI:10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.272.
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